國家生物信息中心合作研究揭示甲基轉移酶SETD2在人巨核細胞發(fā)育和血小板生成中的重要作用
巨核細胞（Megakaryocyte，MK）是骨髓中產(chǎn)生血小板的血細胞，血小板在止血、傷口愈合以及炎癥反應中具有重要的作用。然而目前血小板輸注完全依賴(lài)于健康供者捐獻，隨著(zhù)血小板輸注需求量的增加，供者來(lái)源短缺，血小板難以在體外長(cháng)期保存，血小板的輸注存在巨大的供應缺口。而巨核細胞的多倍體化對于血小板產(chǎn)生非常重要，是高效生成功能性血小板的重要保障。因此解析巨核細胞多倍體化調控機制對于突破血小板再生技術(shù)瓶頸具有重要意義。
3月25日，國家生物信息中心王前飛團隊與美國猶他大學(xué)Matthew T. Rondina教授合作在Journal of Thrombosis and Haemostasis?雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“SETD2 Promotes Megakaryocyte Polyploidization and Platelet Generation through Methylation of α-tubulin”的研究論文，揭示了SETD2作為全新的調控因子，通過(guò)對骨架蛋白甲基化修飾介導巨核細胞的核分裂，從而調控巨核細胞的多倍體化以及血小板產(chǎn)生，為血小板再生提供了新的靶點(diǎn)。
表觀(guān)因子SETD2在造血譜系發(fā)育以及疾病發(fā)生中起著(zhù)重要的調控作用，SETD2的缺失或突變會(huì )導致紅系、髓系和淋系等多個(gè)譜系的發(fā)育障礙以及促進(jìn)白血病的發(fā)生。然而，Setd2敲除小鼠中，血小板數量的增加引起了研究團隊的注意。研究團隊利用基因敲除小鼠模型以及人源巨核細胞誘導分化體系，揭示了Setd2缺失促進(jìn)骨髓中高倍體巨核細胞的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)血小板生成，且血小板的大小、形態(tài)和功能均保持正常。團隊進(jìn)一步證明了SETD2是巨核細胞多倍體化的重要負調控因子；并利用特殊定制的微管蛋白三甲基化修飾抗體結合免疫熒光技術(shù)，揭示了SETD2通過(guò)對微管蛋白α-tubulin的甲基化修飾（α-TubK40me3）調控巨核細胞多倍體化過(guò)程中染色體分離的核分裂過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)巨核細胞的多倍體化及后續的血小板產(chǎn)生。接著(zhù)，研究人員對SETD2是否可以作為潛在的再生靶點(diǎn)進(jìn)行了探索。利用人的體外干細胞-巨核細胞分化體系，研究團隊發(fā)現SETD2小分子抑制劑EZM0414可以使功能性血小板的數量增加3-4倍，證明了SETD2可作為促進(jìn)體外巨核細胞/血小板再生的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)。
綜上，該研究首次揭示了表觀(guān)因子SETD2 在巨核譜系發(fā)育和血小板再生中的新作用，填補了目前在巨核細胞多倍體化過(guò)程中核分裂失敗調控的知識空白，同時(shí)為巨核細胞發(fā)育、血小板相關(guān)疾病的治療和藥物開(kāi)發(fā)以及血小板再生等臨床問(wèn)題提供了新的思路。
國家生物信息中心李玥瑩研究員、王前飛研究員和美國猶他大學(xué)Matthew T. Rondina教授為本文的共同通訊作者。國家生物信息中心博士生陳蕾、劉景坤為本文的共同第一作者。北京大學(xué)人民醫院張曉輝主任，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心鄒衛國研究員，國家生物信息中心張昭軍副研究員對本項研究提供了重要的材料和工作支持。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、北京市杰出青年科學(xué)基金、中科院青促會(huì )優(yōu)秀會(huì )員項目等支持。
SETD2 通過(guò)細胞骨架甲基化修飾調控巨核細胞核分裂失敗，進(jìn)而促進(jìn)巨核細胞多倍體化以及血小板生成
